Marlee Matlin est la seule membre de sa famille à être sourde. Après avoir appris le langage oral, elle commence à utiliser la langue des signes américaine à l'âge de cinq ans. Son premier rôle est celui de Dorothy dans une production scolaire du Magicien d'Oz, à sept ans. Marlee Matlin joue dans Les Enfants du silence (Children of A Lesser God), une pièce de théâtre de Mark Medoff qui est adaptée au cinéma l'année suivante, sous la réalisation de Randa Haines, aux côtés de William Hurt. Elle se fait connaître du grand public et obtient l'Oscar de la meilleure actrice, une première pour une comédienne sourde. De plus, elle est la plus jeune à avoir eu cette récompense à seulement vingt-et-un ans. Marlee Matlin obtient plusieurs rôles dont certains récurrents dans des séries télévisées comme "Un drôle de shérif", "New York, unité spéciale", "Seinfeld", "Spin City", "Urgences", "À la Maison-Blanche", "Desperate Housewives", "Earl, Nip/Tuck" ou encore "The L Word" dans le rôle de Jodi Lerner, une sculptrice lesbienne. Matlin est également un membre de l'Association nationale des sourds aux États-Unis. Elle soutient activement Easter Seals, un organisme international à but non lucratif offrant des services thérapeutiques et des traitements aux moins de 19 ans ayant une déficience physique.