Marlee Matlin is de enige in haar familie die doof is. Nadat ze mondelinge taal had geleerd, begon ze op vijfjarige leeftijd Amerikaanse gebarentaal te gebruiken. Haar eerste rol was die van Dorothy in een schoolproductie van The Wizard of Oz op zevenjarige leeftijd. Marlee Matlin speelde de hoofdrol in Children of A Lesser God, een toneelstuk van Mark Medoff, dat het jaar daarop werd verfilmd onder regie van Randa Haines met William Hurt in de hoofdrol. Ze werd een begrip en won de Oscar voor Beste Actrice, een primeur voor een dove actrice. Bovendien was ze de jongste die de prijs won, slechts 21 jaar oud. Marlee Matlin heeft verschillende rollen gehad, waaronder terugkerende rollen in televisieseries als "The Amazing Sheriff", "Law & Order", "Seinfeld", "Spin City", "ER", "The White House", "Desperate Housewives", "Earl, Nip/Tuck" en "The L Word" als Jodi Lerner, een lesbische beeldhouwster. Matlin is ook lid van de National Association of the Deaf in de Verenigde Staten. Ze is een actieve supporter van Easter Seals, een internationale non-profitorganisatie die therapeutische diensten en behandeling biedt aan mensen onder de 19 jaar met een lichamelijke handicap.