En 1715, il devient directeur de la musique de la cathédrale de Hambourg, poste qu'il occupe jusqu'en 1728 où il est atteint de surdité. Dès lors, il se consacre à des ouvrages d'érudition sur la musique et publie un grand nombre d'œuvres importantes pour la connaissance de cette époque, dont notamment le premier périodique de critique musicale en Allemagne. Mattheson débute comme enfant prodige et reçoit une éducation générale complète, qui lui permet de parler l'anglais, l'italien, le français et le latin, ainsi qu'une instruction musicale précoce : chant, violon, composition, orgue et clavecin. Peu à peu, il apprend aussi la gambe, la flûte à bec, le hautbois et le luth. Son amitié avec Haendel sera prépondérante dans l'influence de son oeuvre. Les deux amis échangent conseils et expériences ; même si leurs relations sont parfois orageuses, jusqu'à se battre en duel pour une question musicale, ils ne tardent pas à se réconcilier. Mattheson tient les rôles principaux dans des opéras de Haendel, lequel tient le clavecin et dirige les œuvres de son ami. En 1715, il devient directeur de la musique de la cathédrale de Hambourg, poste qu'il occupe jusqu'en 1728 où il est atteint de surdité. Dès lors, il se consacre à des ouvrages d'érudition sur la musique et publie un grand nombre d'œuvres importantes pour la connaissance de cette époque, dont notamment le premier périodique de critique musicale en Allemagne. Mattheson a été un musicien savant et fécond, composant de nombreux opéras et œuvres sacrées, ainsi que des pièces orchestrales et instrumentales.